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Umweltbedingte Veränderungen im Verpackungsgrad der DNA können das Transkriptionsprofil unserer Gene beeinflussen. Und sie können von Zelle zu Tochterzelle, über Generationen hinweg, weitergegeben werden. Dieses epigenetische Gedächtnis prägt Zellen auf einen bestimmten Zelltypcharakter. Und beeinflusst zum Beispiel auch das Verhalten von Tumorzellen, wie Forscher in den letzten zehn Jahren immer deutlicher festgestellt haben. Die Mitarbeiter von Prof. Dr. Manfred Jung von der Universität Freiburg sind Chemische Epigenetiker, sie entwickeln Verfahren, mit denen sich neue therapeutische Wirkstoffe finden und optimieren lassen, die den sogenannten epigenetischen Code von Krebszellen und anderen Zelltypen umprogrammieren können. In ihrer Forschung geht es außerdem um einen perfiden Wurm.
Drug-Discovery ist also eines der Ziele von Jungs Arbeitsgruppe. Targets für potenzielle Wirkstoffe stellen die Enzyme dar, die Acetyl- oder Methylgruppen auf Histone übertragen. Solche Enzyme sind zum Beispiel Histonacetylasen oder -desacetylasen sowie Methyltransferasen. Wie findet man Hemmstoffe für diese Enzyme? Um diese Frage zu beantworten, kooperieren Jung und sein Team zum Beispiel mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Wolfgang Sippl von der Universität Halle im Rahmen des Freiburg Institute of Advanced Studies (FRIAS). Sippl benutzt den Computer, um Interaktionen zwischen diesen Enzymen und potenziellen Wirkstoffen zu simulieren. Dabei kann er Vorhersagen über die notwendige chemische Struktur eines potenziellen Wirkstoffs treffen. Das schränkt die Menge der Kandidaten von Millionen auf einige Hundert oder noch weniger ein.
Jung und seine Mitarbeiter nehmen sich dann besonders vielversprechende Kandidaten vor. Sie testen die tatsächliche Wirksamkeit bei der Hemmung von Chromatin- und DNA-modifizierenden Enzymen, optimieren in Syntheseschritten die Molekülstruktur und wollen in Zukunft im FRIAS zusammen mit der Freiburger Arbeitsgruppe des Strukturbiochemikers Prof. Dr. Oliver Einsle auch tief in die Reaktionszentren zwischen Enzym und Inhibitor blicken, um die Mechanismen hinter der Hemmwirkung besser zu verstehen.
Vor einem ähnlichen Problem steht auch das Wurm-Projekt, denn ein möglicher Wirkstoff gegen den Parasiten darf nicht die epigenetischen Markierungen in den Zellen des menschlichen Wirts beeinflussen. Jung sieht dennoch enormes Potenzial für den Ansatz. Vier epigenetische Hemmstoffe sind bereits als Medikamente gegen Krebs zugelassen und weitere befinden sich zurzeit in der klinischen Testphase. „Vielleicht können auch wir in Zukunft etwas beitragen“, sagt er.
Aber als Leiter einer universitären Forschergruppe versteht Jung sich vor allem als Grundlagenforscher, er konzentriert sich in erster Linie darauf, neue Verfahren für die Suche nach Wirkstoffen zu entwickeln – die Hochdurchsatzscreenings, bei denen Hunderttausende von potenziellen Molekülen auf ihre Wirksamkeit hin getestet werden, sowie die nötigen vorklinischen und klinischen Studien, in denen konkrete Substanzen auf Wirkung und Nebenwirkung geprüft werden, können aus finanziellen Gründen nur von der Industrie durchgeführt werden.
Trotzdem sind die Freiburger wichtige Ideengeber für das Feld. Um in Freiburg eine optimale Infrastruktur für Drug-Discovery im epigenetischen Bereich zu etablieren, arbeitet die Gruppe zusammen mit den Kooperationspartnern Prof. Dr. Roland Schüle vom Zentrum für Klinische Forschung der Universität und Prof. Dr. Thomas Jenuwein vom Max-Planck-Institut (MPI) für Immunbiologie und Epigenetik Freiburg gerade an der Etablierung eines neuen Sonderforschungsbereichs, der Wissenschaftlern unter anderem Möglichkeiten bieten soll, Ideen für konkrete Drug-Targets optimal umzusetzen. Hier ist auch die Industrie beteiligt. Und das Wurm-Projekt ist übrigens auch einen Schritt weiter. Jung und Co haben einen Hemmstoff gefunden, der gezielt auf den epigenetischen Code des Wurms wirkt. „Nun wollen wir diesen Wirkstoff optimieren“, sagt Jung.

Weitere Informationen zum Beitrag:
Prof. Dr. Manfred Jung
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Albertstr. 25
79104 Freiburg
Tel.:0761/ 203 - 4896
Fax: 0761/ 203 - 6351
E-Mail: manfred.jung(at)pharmazie.uni-freiburg.de
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