War er bis dato vor allem als „Mausforscher“ mit immunologischen Fragen befasst, kam er in Göttingen nun zur humanen Biologie und der Krebsforschung. Weitgehend frei von universitären Aufgaben konnte sich Pfizenmaier wissenschaftlich frei entfalten und konzentrierte sich zunächst auf die grundlagenorientierte Erforschung der immunstimulierenden und antitumoralen Wirkung der Interferone. Im Detail ging es um die Wirkmechanismen von Gamma-Interferon und die Charakterisierung der entsprechenden Membranrezeptoren auf Tumorzellen als Grundlage für dessen antitumorale Wirkung. Ähnlich schnell wie die Interferone damals in die klinische Erprobung gingen, lief es auch mit dem Tumornekrosefakor TNF, dessen Gen erst 1985 sequenziert worden war. Göttingen war früh an seiner klinischen Erforschung beteiligt.

„Meine Max-Planck-Arbeitsgruppe war mit der onkologischen Abteilung der Göttinger Universitätsklinik assoziiert, die als international renommierte Prüfklinik schnell Zugang zu neuen Medikamenten hatte, und an der damals klinische Studien auch mit den ‚Biologicals’, rekombinant hergestellten Interferonen und eben auch TNF, durchgeführt wurden. Unsere Grundlagenforschung konnte damit von Beginn an patientennah und studienbegleitend durchgeführt werden“, so Pfizenmaier. International hat sich mit TNF als Leitsubstanz und der Entdeckung einer großen strukturverwandten Genfamilie TNF-ähnlicher Liganden rasch ein bedeutendes Forschungsgebiet der immunmodulatorischen Zytokine neu begründet. TNF selbst konnte zwar die frühen Erwartungen als Allheilmittel gegen Krebs nicht erfüllen. Aber nach und nach erkannten die Forscher das breite Wirkspektrum dieses Zytokins einschließlich seiner wichtigen Rolle als zentraler Botenstoff verschiedener Erkrankungen. Diesen spannenden Bereich machte Pfizenmaier zu einem seiner Schwerpunkte, als er 1990 als Professor und Institutsleiter zur Universität Stuttgart ging.

Nach den für ihn persönlich wichtigsten Erfolgen befragt, nennt Pfizenmaier ganz klar die TNF-Ergebnisse und als Beispiel einen der Schlüsselbefunde aus seinem Labor: Es gibt zwei Formen des TNF, eine membranständige und eine davon durch proteolytische Abspaltung entstehende lösliche Form. Die Stuttgarter Forscher konnten nachweisen, dass diese unterschiedlich aktiv sind. „Die unterschiedlichen Formen sprechen verschiedene Rezeptoren, TNFR1 und 2 an, die ihrerseits unterschiedliche Signale vermitteln und damit verschiedene zelluläre Reaktionen zur Folge haben. Es gibt immer noch offene Fragen zu molekularen Mechanismen sowie zur physiologischen beziehungsweise pathophysiologischen Bedeutung der beiden TNFR, denen wir nachgehen. Außerdem suchen wir nach Möglichkeiten, die Erkenntnisse therapeutisch zu nutzen“, sagt Pfizenmaier.

Für die Krebsbehandlung setzt er auf Fusionsproteine. Eine verkürzte lösliche Variante des TNF-Liganden TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) wird gentechnisch mit Antikörper-Fragmenten fusioniert, die zum Beispiel selektiv an Oberflächenproteine von Tumorzellen binden. Die Bindung fokussiert und verstärkt die Wirkung des TRAIL, der in der Folge die Apoptose, also den programmierten Zelltod der Tumorzelle auslöst. Dass das prinzipiell funktioniert, konnten die Forscher bereits im Tiermodell zeigen; im Detail gibt es noch viel Forschungsbedarf. Hoch interessant ist zum Beispiel die Entwicklung von Molekülen, bei denen solche Fusionsproteine über bestimmte Peptid-Linker gezielte Di- oder Trimere ausbilden. Dadurch kann die spezifische Aktivität des Fusionsproteins stark verbessert werden. Neben Tumorzellmarkern adressieren die Forscher des Instituts auch Oberflächenproteine des Tumorstromas und von Tumorblutgefäßen, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen: „Wenn es hier gelingt, durch gezielte Apoptose die Versorgung zu unterbrechen und die Tumorzellen praktisch auszuhungern, könnte das ein weiterer Weg zu einer Krebstherapie sein.“

Da bestimmte TNF-Liganden nicht nur Apoptose auslösen können, sondern auch immunstimulierend wirken, entwickeln Arbeitsgruppen des Instituts auch Immuntherapien, bei denen bi-funktionelle Fusionsproteine spezifische Oberflächenmarker auf Zellen des Immunsystems und der Tumorzelle erkennen. „Das zielt darauf ab, zum Beispiel nach einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie das körpereigene Immunsystem so zu aktivieren, dass verbleibende Tumorzellen erkannt und effektiv eliminiert werden können“, so Pfizenmaier.